Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции

Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимавших каптоприл. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь между кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ). Параллельно с этим возникло несколько дополнительных вопросов: Насколько безопасным является применение иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями? Существуют ли у иАПФ другие НЛР, связанные с респираторной системой? Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследований.

Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обобщить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и MdConsult (1980-2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарственных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference.

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 26.06.2018

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Архипов В.В. Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции. Качественная Клиническая Практика. 2003;(2):101-107.

Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимавших каптоприл [1]. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь между кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ) [2]. Параллельно с этим возникло несколько дополнительных вопросов:

• Насколько безопасным является применение иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями?
• Существуют ли у иАПФ другие НЛР, связанные с респираторной системой?

Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследований. Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обобщить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и MdConsult (1980-2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарственных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference [3].

Кашель при применении иАПФ

Физиологические аспекты

Кашель является наиболее частой НЛР со стороны системы органов дыхания, возникающей при использовании иАПФ [3]. Эта НЛР была зарегистрирована при использовании всех препаратов данной группы.

Механизм развития кашля у лиц, принимающих иАПФ, еще полностью не установлен. Принято считать, что влияние иАПФ на бронхолегочную систему реализуется за счет накопления двух ключевых факторов: ангиотензина II и брадикинина. Ангиотензинконвертирующий фермент регулирует баланс между этими физиологически активными медиаторами: увеличивает концентрацию ангиотензина II и одновременно метаболизирует брадикинин, снижая его концентрацию.

Наличие ангиотензин-превращающего фермента в ткани легких было продемонстрировано в целом ряде исследований. Следует отметить, что у больных бронхиальной астмой (БА) уровень ангиотензинпревращающего фермента в дыхательных путях значительно ниже, чем у здоровых лиц. В том случае, если больной астмой получает лечение глюкокортикостероидами, это приводит к увеличению концентрации ангиотензин-превращающего фермента в дыхательных путях [4].

Большинство исследователей считают, что появление кашля при приеме иАПФ происходит благодаря накоплению в эпителии бронхов брадикинина [5, 6, 7]. У больных БА брадикинин может вызывать не только кашель, но и эпизоды бронхообструкции [8]. Кинины, в свою очередь, стимулируют избыточную продукцию простагландинов и тромбоксанов, которые также могут вызывать кашель, стимулируя центростремительные нервные волокна в дыхательных путях. Возможная роль тромбоксанов (продукты арахидоновой кислоты) изучалась в двойном слепом перекрестном исследовании у 9 больных, отмечавших кашель при приеме эналаприла. Назначение этим больным пикотамида (ингибитор тромбоксансинтетазы и антагонист тромбоксановых рецепторов) у 8 из 9 пациентов привело к исчезновению кашля уже спустя 72 ч [9]. Действие препарата продолжалось до 6 мес. Озагрель – ингибитор тробоксан A2 синтетазы также уменьшает кашель, вызванный ингибиторами АПФ [10].

Нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и сулиндак) уменьшают выраженность кашля, связанного с приемом иАПФ примерно в 50% случаев [11, 12].

Кроме того, наряду с кининами, ангиотензинконвертирующий фермент участвует в метаболизме субстанции Р. Таким образом, применение иАПФ создает условия для избыточного накопления субстанции Р в ткани легкого [13]. Баклофен – вещество со спазмолитическим действием, обладает способностью уменьшать синтез субстанции Р [14]. В одном открытом исследовании применение этого лекарственного средства (ЛС) у больных с кашлем на фоне приема иАПФ позволило уменьшить выраженность кашля, причем эффект препарата сохранялся от 25 до 74 дней после прекращения лечения [15].

Наконец, иАПФ увеличивают продукцию NO в дыхательных путях [16], что также может стимулировать кашлевой рефлекс и бронхоспазм [17]. Несмотря на эти данные, остается без ответа вопрос, почему кашель возникает не у всех больных, принимающих иАПФ. Индивидуальные различия в этом случае пытались объяснить генетическим полиморфизмом ферментов, превращающих ангиотензин I в ангиотензин II и рецепторов брадикинина. Однако найти адекватное объяснение пока не удается [18].

Клинические особенности кашля как НЛР при приеме иАПФ

Можно выделить несколько основных характеристик кашля, вызванного ингибиторами АПФ:

• кашель обычно возникает в 1-2-ю нед. лечения, однако его появление может отмечаться и через 6 мес. после начала лечения;
• женщины, применяющие иАПФ, жалуются на кашель значительно чаще, чем мужчины;
• люди некоторых национальностей более подвержены этой НЛР. Например, среди китайцев, получавших иАПФ, кашель отмечали до 50% больных [19];
• после отмены иАПФ кашель прекращается спустя 1-4 дня, но в редких случаях может продолжаться до 4 нед. [20];
• кроме кашля или наряду с ним у ряда больных могут возникать эпизоды одышки и бронхоспазма. В частности, уже в одном из первых отчетов по этой НЛР сообщалось, что у 2 из 59 больных, предъявляющих жалобы на кашель при приеме иАПФ, помимо кашля также отмечались сухие хрипы в легких [2];
• у больных бронхиальной астмой кашель при приеме иАПФ возникает не чаще, чем у других категорий больных [21];
• замена одного ингибитора АПФ на другое ЛС этой же группы чаще всего не позволяет избежать развития кашля. То же относится к бронхообструкции, вызванной ингибиторами АПФ [21].

Сухой кашель отмечается у 5-39% больных, получающих иАПФ [5] (по другим данным, – до 20% [6]). Среди амбулаторных больных, принимающих иАПФ по поводу артериальной гипертензии, длительный сухой кашель встречается в 19% случаев (у аналогичных больных, не принимавших иАПФ, – только в 9% случаев) [5].

В крупных клинических исследованиях иАПФ частота этой НЛР у различных препаратов существенно отличалась. В целом, наиболее часто кашель возникает при использовании периндоприла и рамиприла, у других препаратов частота этой НЛР существенно ниже. Наименьшая частота кашля, как НЛР при приеме препарата, отмечалась в исследовании лизиноприла у больных ХСН – менее 1%. Вместе с тем, во всех этих исследованиях доля больных, у которых иАПФ были отменены из-за развития кашля, не превышала 1% (см. табл. 1).

Таблица 1. Частота кашля у больных, принимавших иАПФ [3]

Частота возникновения кашля у больных, получавших иАПФ, существенно отличалась в зависимости от основного заболевания. Так, при исследовании эналаприла у больных с артериальной гипертензией (АГ) кашель отмечался почти в 2 раза реже, чем в другом исследовании у лиц, страдавших хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако, если при лечении артериальной гипертензии примерно 1/10 больных, отметивших появление кашля, была вынуждена прервать терапию эналаприлом, то у больных ХСН, несмотря на большую распространенность кашля, случаев отмены препарата из-за этой НЛР не было. При использовании лизиноприла частота появления кашля оказалась значительно выше у больных с АГ (3,5%) по сравнению с больными ХСН (>>1%) [22].

Исследование Ravid с соавт. [23] также выявило существенные различия в частоте развития кашля между пациентами, получающими иАПФ для лечения АГ (n = 164), и пациентов, получающих эти ЛС для терапии ХСН (n = 104). В ходе исследования кашель развивался у 23 больных АГ (14%) и у 27 больных ХСН (26%). Отменить иАПФ из-за выраженного кашля пришлось у 4,0% с АГ и у 18% с ХСН.

Достаточно трудно в каждом конкретном случае объективно высказаться о взаимосвязи между таким распространенным симптомом, как кашель, и приемом иАПФ. Например, среди больных, получавших периндоприл по поводу АГ (n=789), появление кашля отметили 12% пациентов, но лишь в 6% исследователи расценили связь этого симптома с приемом препарата как ‘возможную’ или ‘вероятную’ [22].

Лечебная тактика при возникновении у больного кашля

Существует несколько лечебных стратегий при возникновении у пациента кашля, обусловленного применением иАПФ. Все эти подходы поддерживаются современными консенсусами по терапии артериальной гипертензии и ХСН.

1. Отмена препарата и назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II.
2. Снижение дозы с последующей оценкой клини ческой ситуации спустя 4-7 дней [6].

В 2001 г. исследователи из Samsung Medical Center (Южная Корея) опубликовали данные небольшого (n=19) плацебоконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о положительном влиянии препаратов железа на кашель, возникший вследствие приема ингибитором АПФ. Оказалось, что прием сульфата железа в суточной дозе 256 мг в течение 4 нед. уменьшает выраженность кашля, оцениваемую по специальному опроснику в баллах. В группе больных, получавших сульфат железа, выраженность кашля снизилась с 3,07±0,70 до 1,69±1,10 баллов (р<0,01). В группе больных, получавших плацебо, существенных изменений не произошло (выраженность кашля до и после лечения составила 2,57±0,80 и 2,35±1,22 соответственно[24]. Предположительно объяснить влияние препаратов железа на больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, можно следующим образом: увеличение клеточной концентрации ионов железа снижает активность NO-синтетазы [25] и, следовательно, продукцию NO. Влияние NO на кашель у больных, принимающих иАПФ, было рассмотрено выше.

Вопрос о применении препаратов железа в данном случае нуждается в дополнительных исследованиях.

Бронхоспазм при приеме иАПФ

Помимо кашля, иАПФ способны вызвать и другие НЛР со стороны системы органов дыхания: приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм и одышку.

Бронхообструктивный синдром при приеме иАПФ чаще всего развивается у лиц, страдающийх БА. Вместе с тем описаны случаи, когда прием каптоприла вызывал типичные для обострения БА симптомы у больных, которые ранее не предъявляли жалобы на затрудненное дыхание и не страдали аллергией [26].

Эти НЛР следует отнести к числу очень редких – 1:6200 назначений иАПФ. Согласно шведской статистике, одышка и бронхообструкция отмечаются у больных, принимавших иАПФ в 8-10 раз реже, чем кашель.

Одышка и бронхоспазм при приеме иАПФ в 50% случаев возникают в течение первых 2 нед. лечения.

Несмотря на то, что возникновение бронхоспазма – очень редкое НЛР, оно протекает тяжело и часто требует госпитализации [21].

Механизм развития бронхоспазма у больных, получавших иАПФ, вероятно, также связан с активацией кининов и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и имеет много общего с механизмами развития бронхообструкции у больных БА. В частности, важную роль в механизме развития этих НЛР играет бронхиальная гиперреактивность.

В качестве доказательства последнего положения можно упомянуть результаты исследования, в которое были включены больные, получавшие эналаприл. Оказалось, что после приема эналаприла у восприимчивых (отмечавших кашель) больных происходило снижение PС20 в бронхопровокационной пробе с гистамином [27] (PС20 — концентрация гистамина, вызывающая снижение объема форсированного выдоха за первую секунду на 20% по сравнению с исходной величиной).

Если отдельные препараты могут существенно отличаться между собой по частоте возникновения кашля, то для таких НЛР, как бронхообструкция и одышка, выявить подобные различия очень трудно. Например, Международная система информации о ЛС ВОЗ насчитывает 2468 рапортов о бронхообструкции на фоне приема каптоприла. Для эналаприла и лизиноприла число аналогичных сообщений составляет 4176 и 1318 соответственно. Однако на различия между этими цифрами закономерно влияют различия в интенсивности применения препаратов. Опираясь на шведские данные (см. рис. 1), можно продемонстрировать четкую связь между интенсивностью приема ЛС и числом сообщений о НЛР.

К сожалению, влияние иАПФ на функцию бронхолегочной системы у больных БА и ХОБЛ изучено недостаточно. Этот вопрос был объектом ограниченного количества небольших исследований (табл. 2) или описаний отдельных клинических случаев. При этом полученные данные часто являются уязвимыми, с точки зрения статистики и методологии, и приводят к противоречивым выводам.

Таблица 2. Исследования безопасности применения иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями

Примечание: БА – бронхиальная астма; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АГ – артериальная гипертензия; БК – бронхоконстрикция; ПИ – проспективное исследование; РПКП — рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с перекрестным дизайном; РИСК — ретроспективное исследование ‘случай-контроль’; РО – ретроспективный обзор; МТ – метахолиновый тест; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду; ПСВ – пиковая скорость выдоха; СМ – спирометрия.

В ряде имеющихся исследований не было выявлено никаких НЛР иАПФ. Обычно это небольшие и краткосрочные исследования [28, 29].

В целом проблема выявления НЛР иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями представляется достаточно сложной:

• для того чтобы дифференцировать кашель и другие НЛР при приеме иАПФ от проявлений основного заболевания, требуется значительная статистическая мощность исследования и значительный объем выборки;
• применение больными глюкокортикостероидов и бронхолитиков по поводу основного заболевания теоретически могут маскировать НЛР иАПФ;
• в крупных клинических исследованиях иАПФ, как правило, практически не участвовали больные со смешанной патологией, поэтому, опираясь на данные этих исследований, нельзя сказать, насколько безопасными являются эти препараты для больных БА и ХОБЛ.

В одном из более ранних исследований Sala с соавт. [28] не выявили изменений объема форсированного выдоха и бронхопровокационных тестов после 4 нед. применения каптоприла у 16 больных БА. В другом исследовании Schalekamp с соавт. [30] у больных ХОБЛ лечение каптоприлом в течение 60 дней также не привело к значимым изменениям показателей спирометрии. Это исследование также опиралось на ограниченное количество больных (19 больных) и было некорректно спланировано: у 9 пациентов исследовались эффекты только первой дозы препарата, в то время как у остальных 10 пациентов спирометрические данные оценивались после 60 дней лечения. В этом исследовании у каптоприла не было выявлено никаких НЛР, связанных с респираторной системой.

Одно из немногих двойных слепых исследований, посвященных этой теме, было выполнено Riska с соавт. [29] в 1987 г. Исследование не выявило никаких различий в данных спирометрии, полученных у больных БА после 8 нед. терапии каптоприлом и верапамилом. При этом больные в ходе исследования наряду с изучаемыми препаратами принимали глюкокортикостероиды и бронхолитики.

В другом двойном слепом исследовании Kaufman с соавт. [31] оценивали функцию легких у 21 пациента (14 больных БА и 7 больных аллергическим ринитом) до и после приема эналаприла и спираприла в течение 12 нед. Авторы не сообщили о существенном изменении спирометрических показателей или данных бронхопровокационных тестов. В этом исследовании также допускался прием противоастматических препаратов.

В очень небольшом (6 больных БА) исследовании Mue с соавт. [32] также не выявили изменений в данных спирометрии и сывороточном уровне субстанции Р при приеме эналаприла от 2 до 4 нед.

С другой стороны, большое популяционное исследование Lunde с соавт. [21], опирающееся на статистику ВОЗ и Шведского комитета по неблагоприятным лекарственным реакциям (с 1981 до 1991 г.), выявило большое количество НЛР иАПФ у больных с бронхообструктивными заболеваниями.

Данные этого исследования позволяют сделать вывод о том, что бронхообструкция при приеме иАПФ чаще возникает именно у больных БА. Так, из 36 НЛР в виде бронхоспазма и одышки, возникавших после приема иАПФ, которые были зафиксированы в Швеции за несколько лет, 12 отмечались у больных бронхиальной астмой [21]. С другой стороны, наличие у больного ХОБЛ, по-видимому, не влияло на риск возникновения подобных НЛР.

Из числа более крупных клинических исследований безопасности иАПФ у больных с бронхообструкцией следует упомянуть крупное когортное постмаркетинговое исследование (публикация Wood R. [33]), включающее 4646 больных. Оказалось, что у пациентов, получавших иАПФ, кашель отмечался значительно чаще, чем у больных, принимавших бензафибрат (12,3 vs 2,7% соответственно; p < 0,0001). Наряду с этим пациенты, у которых ранее имела место бронхиальная астма или бронхоспазм, статистически значимо не отличались от остальных пациентов по риску развития кашля и одышки (16 vs 13% соответственно; p = 0,447).

В раннее цитировавшемся исследовании Ravid с соавт. [23] было включено 56 больных ХОБЛ и 9 больных БА. Кашель отмечался у 17,9% пациентов ХОБЛ, при этом половина этих пациентов была вынуждена прекратить лечение ингибиторами АПФ. У больных с астмой кашель развился только у 1 больного из 9 и отмены препарата не потребовал. У многих пациентов кашель впоследствии уменьшился и даже исчез без прекращения терапии ингибиторами АПФ. Развитие бронхоспазма не было зарегистрировано в этом исследовании ни у одного больного.

1. Кашель возникает при применении любых иАПФ, хотя отдельные препараты могут отличаться по частоте развития этой НЛР. Так, в крупных рандомизированных исследованиях минимальная частота развития кашля при длительном лечении ингибиторами АПФ наблюдалась при использовании лизиноприла (у больных ХСН) и эналаприла (при лечении АГ).
2. Развитие кашля у больного, получающего иАПФ, не всегда требует отмены препарата (в крупных рандомизированных исследованиях отмена препарата оказалась необходимой не чаще чем у 1% больных). Кашель, возникший при приеме иАПФ, может регрессировать самостоятельно. Существует ряд ЛС средств, для которых было доказано положительное влияние на выраженность кашля, однако внедрение этих ЛС в клиническую практику требует дополнительных исследований.
3. Длительное применение иАПФ у больных БА может приводить к обострениям БА и появлению одышки. Вместе с тем у больных ХОБЛ эти ЛС, по-видимому, относительно безопасны. Адекватная терапия БА (применение глюкокортикостероидов и бронхолитиков), вероятно, снижает риск НЛР со стороны иАПФ. Развитие бронхоспазма и обострений БА у больных, принимающих иАПФ, относится к числу редких НЛР (отмечается в 10 раз реже, чем кашель), но требует внимания со стороны врачей.
4. Вместе с тем, клинических данных о безопасности иАПФ у больных БА и ХОБЛ на сегодняшний день недостаточно, что требует проведения дополнительных клинических и эпидемиологических исследований [34].

Список литературы

1. Havelka J., Vetter H., Studer A. et al. Acute and chronic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in severe hypertension. Am J Cardiol 1982; 49:1467–1474.

2. Coulter D.M., Edwards I.R. Cough associated with captopril and enalapril. BMJ 1987; 194:1521–1523.

3. Physicians’ Desk Reference. 2000 (54th edition)/www.pdr.net

4. Roisman G.L. et al. Decreased expression of angiotensin-converting enzyme in the airway epithelium of asthmatic subjects is associated with eosinophil inflammation. J Allergy Clin Immunol 1999;104:402-10.

5. Sebastian J.L., McKinney W.P., Kaufman J., Young M.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest. 1991; 99: 36–39.

6. Israili Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med. 1992; 117: 234–242.

7. Simon S.R., Black H.R., Moser M., Berland W.E. Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med. 1992; 152: 1698–1700.

8. Simonsson B.G., Skoogh B-E., Bergh N.P., Andersson R., Svedmyr N. In vivo and in vitro effect of bradykinin on bronchial motor tone in normal subjects and patients with airways obstruction. Respiration 1973;30:378-88.

9. Malini P.L., Strocchi E., Zanardi M. et al. Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-converting-enzyme inhibitor. Lancet 1997; 350:15.

10. Unemure K., Nakashima M., Saruta T. Thromboxane A2 synthetase inhibition suppresses cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors. Life Sci 1997; 60:1583–1588.

11. Fogari R., Zoppa A., Tettamanti F. et al. Effects of nifedipine and indomethacin on cough induced by angiotensin) converting enzyme inhibitors: a double-blind, randomized, cross-over study. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19:670–673.

12. Gilchrist N.L., Richards A.M., March M. et al. Effects of sulindac on angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough: randomized placebo-controlled double-blind cross-over study. J Human Hypertens 1989; 3:451–455.

13. Cascieri M.A., Bull H.G., Mumford R.A., Patchett A.A., Thornberry N.A., Liang T. Carboxyl-terminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin-converting enzyme and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK-422. Mol Pharmacol. 1984; 25: 287–293.

14. Ray N.J., Jones A.J., Keen P. et al. GABA-B receptor modulation of the release of substance P from capsaicin-sensitive neurones in the rat trachea in vitro. Br J Pharmacol 1991; 102:801–804.

15. Dicpinigaitis P.V. Use of baclofen to suppress cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann Pharmacother 1996; 30:1242–1245.

16. Linz W., Wohlfart P., Schoelkens B.A., Malinski T., Wiemer G. Interaction among ACE, kinins, and NO. Cardiovasc Res. 1999; 43: 549–561.

17. Silkoff P.E., Robbins R.A., Gaston B., Lundberg J.O., Townley R.G. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 438–448.

18. Zee R.Y., Rao V.S., Paster R.Z. et al. Three candidate genes and angiotensin-converting enzyme inhibitor-related cough. A pharmacogenetic approach. Hypertension 1998; 31:925.

19. Woo K.S., Nicholls M.G. High prevalence of persistent cough with angiotensin converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:141.

20. Yeo W.W., Chadwick I.G., Kraskiewicz M. et al. Resolution of ACE inhibitor cough: Changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin, intradermal bradykinin and substance-P. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:423.

21. Lunde H., Hedner T., Samuelsson O. et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme. Br Med J 1994; 308:18.

22. Mosby’s Drug Consult/www.mdconsult.com

23. Ravid D., Lishner M., Lang R. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1994; 34:1116–1120.

24. Lee S.C., Park S.W., Kim D.K., Lee S.H., Hong K.P. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors. Hypertension. 2001; 38: 166–170.

25. Zhang Y., Crichton R.R., Boelaert J.R., Jorens P.G., Herman A.G., Ward R.J., Lallemand F., de Witte P. Decreased release of nitric oxide by alveolar macrophages after in vivo loading of rats with either iron or ethanol. Biochem Pharmacol. 1998; 55: 21–25.

26. Popa V. Captopril-related (and induced?) asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 136:999–1000.

27. Lindgren B.R., Rosenqvist U., Ekstrom T. et al. Increased bronchial reactivity and potentiated skin responses in hypertensive subjects suffering from coughs during ACE-inhibitor therapy. Chest, 1989; Vol 95: 1225-1230.

28. Sala H., Abad J., Juanmiquel L. et al. Captopril and bronchial reactivity. Postgrad Med J 1986; 62:76–77.

29. Riska H., Senius-Aarniala B., Sovijarvi A.R.A. Comparison of the effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on blood pressure and respiratory function in patients with hypertension and asthma. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10(suppl 10):S79–S81.

30. Schalekamp M., Dietze G., Bertoli L. et al. Influence of ACE inhibition on pulmonary haemoydynamics and function in patients in whom в-blockers are contraindicated. Postgrad Med J 1986; 62:47–51.

31. Kaufman J., Schmitt S., Barnard J. et al. Angiotensin — converting enzyme inhibitors in patients with bronchial responsiveness and asthma. Chest 1992; 101:922–925.

32. Mue S., Tamura G., Yamauchi K. et al. Bronchial responses to enalapril in asthmatic, hypertensive patients. Clin Ther 1990; 12:335–343.

33. Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to ACE-inhibitors captopril, enalapril and lisinopril: a controlled retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 1995; 39:265–270.